بررسی تأثیر اختلال در ریتم شبانه‌روزی بر اثربخشی درمان با متفورمین در بافت کبد و فعالیت آنزیم‌های کبدی در موش‌های صحرایی دیابتی

نویسندگان

  • سحر ملزمی - کمیته تحقیقات دانشجویی، گروه مهندسی بافت و علوم سلولی کاربردی، دانشکده فناوری‌های نوین پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران. orcid https://orcid.org/0000-0003-3069-5926
  • علی واحدی - کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شاهرود، شاهرود، ایران.
  • پیراسته نوروزی - دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شاهرود، شاهرود، ایران. orcid https://orcid.org/0000-0002-0691-1177
  • علیرضا مسعودی* - گروه فارماکولوژی و فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شاهرود، شاهرود، ایران. orcid https://orcid.org/0000-0002-5598-9384

DOI::

https://doi.org/10.22100/jkh.v20i3.3495

چکیده

مقدمه: این مطالعه با هدف بررسی تأثیر اختلال ریتم شبانه‌روزی و درمان با متفورمین بر آنزیم‌های کبدی (ALT، AST و ALP) و تغییرات بافت کبد در موش‌های دیابتی انجام شد.

مواد و روشها: در این مطالعه تجربی، ۳۶ سر موش نر بالغ ویستار به‌صورت تصادفی به شش گروه (6(n= تقسیم شدند. شرایط نوری شامل ریتم طبیعی (۱۲ ساعت روشنایی/۱۲ ساعت تاریکی) و نور مداوم (۲۴ ساعت روشنایی) بود. مداخلات شامل گروه کنترل، گروه دیابتی القاشده با تزریق داخل صفاقی STZ (55mg/kg) و گروه دیابتی دریافت‌کننده متفورمین خوراکی (500 mg/kg) دو بار در روز بودند. دیابت با قند خون≤ 300mg/dl تأیید شد و درمان به مدت دو هفته ادامه یافت. پس از بیهوشی و خون‌گیری از قلب، سطوح سرمی آنزیم‌های کبدی با روش الایزا اندازه‌گیری و نمونه‌های کبدی با رنگ‌آمیزی H&E بررسی شدند.

نتایج: نتایج نشان داد که نور مداوم به‌طور قابل‌توجهی آسیب کبدی ناشی از دیابت را تشدید کرد. القای دیابت در هر دو شرایط نوری منجر به افزایش معنی‌دار ALT، AST و ALP نسبت به کنترل شد (05/0P≤). نور مداوم به تنهایی نیز سبب افزایش این آنزیم‌ها گردید. درمان با متفورمین در هر دو شرایط نوری به‌طور معنی‌داری سطوح آنزیم‌های کبدی را نسبت‌به گروه‌های دیابتی کاهش داد (05/0P≤) و اثر محافظتی نشان داد. یافته‌های بافت‌شناسی نیز حاکی از آسیب شدید در گروه دیابتی تحت نور مداوم و بهبود نسبی ساختار بافت کبد در گروه‌های تیمار شده با متفورمین بود.

نتیجهگیری: اختلال ریتم شبانه‌روزی می‌تواند آسیب کبدی را در دیابت تشدید کند. ازاین‌رو، حفظ ریتم سیرکادین طبیعی باید بخشی از مدیریت دیابت باشد. متفورمین با اثرات محافظتی خود در برابر آسیب کبدی ناشی از اختلال ریتم، می‌تواند گزینه درمانی مؤثری در بیماران دیابتی با اختلال خواب یا قرارگیری در معرض نور مداوم باشد.

مراجع

Fagiani F, Di Marino D, Romagnoli A, Travelli C, Voltan D, Di Cesare Mannelli L, et al. Molecular regulations of circadian rhythm and implications for physiology and diseases. Signal Transduct Target Ther 2022;7:41. doi: 10.1038/s41392-022-00899-y

Thakur A, Kishore R. Neurobiology of the circadian clock and its role in cardiovascular disease: Mechanisms, biomarkers, and chronotherapy. Neurobiol Sleep Circadian Rhythms 2025;19:100131. doi: 10.1016/j.nbscr.2025.100131

Baek JH, Zhu Y, Jackson CL, Park YM. Artificial Light at Night and Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes & Metabolism Journal 2024;48:847-63. doi: 10.4093/dmj.2024.0237

Mukherji A, Bailey SM, Staels B, Baumert TF. The circadian clock and liver function in health and disease. Journal of Hepatology 2019;71:200-11. doi: 10.1016/j.jhep.2019.03.020

Antar SA, Ashour NA, Sharaky M, Khattab M, Ashour NA, Zaid RT, et al. Diabetes mellitus: Classification, mediators, and complications; A gate to identify potential targets for the development of new effective treatments. Biomedicine & Pharmacotherapy 2023;168:115734. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115734

Mohamed J, Nazratun Nafizah AH, Zariyantey AH, Budin SB. Mechanisms of Diabetes-Induced Liver Damage: The role of oxidative stress and inflammation. Sultan Qaboos University Medical Journal 2016;16:e132-41. doi: 10.18295/squmj.2016.16.02.002

Coomans CP, van den Berg SA, Lucassen EA, Houben T, Pronk AC, van der Spek RD, et al. The suprachiasmatic nucleus controls circadian energy metabolism and hepatic insulin sensitivity. Diabetes 2013;62:1102-8. doi: 10.2337/db12-0507

Radziuk JM. The suprachiasmatic nucleus, circadian clocks, and the liver. Diabetes 2013;62:1017-9. doi: 10.2337/db12-1765

Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2017;60:1577-85. doi: 10.1007/s00125-017-4342-z

Dumortier G, Cabaret W, Stamatiadis L, Saba G, Benadhira R, Rocamora JF, et al. Hepatic tolerance of atypical antipsychotic drugs. L'Encephale 2002;28:542-51.

Mohseni F, Vahedifar A, Garmabi K, Bakhtazad A, Garmabi B. Impact of circadian disruption on cart mrna expression in nucleus accumbent: insights from constant light exposure and wheel-running activity in rats. Shahroud Journal of Medical Sciences 2025;11:8-16. doi‎: 10.32598/bcn.2022.1425.6

Tahara Y, Shibata S. Circadian rhythms of liver physiology and disease: experimental and clinical evidence. Nature reviews Gastroenterology & Hepatology 2016;13:217-26. doi: 10.1038/nrgastro.2016.8

Akhtar RA, Reddy AB, Maywood ES, Clayton JD, King VM, Smith AG, et al. Circadian cycling of the mouse liver transcriptome, as revealed by cDNA microarray, is driven by the suprachiasmatic nucleus. Current Biology: CB 2002;12:540-50. doi: 10.1016/s0960-9822(02)00759-5

Forsyth CB, Voigt RM, Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Circadian rhythms, alcohol and gut interactions. Alcohol 2015;49:389-98. doi: 10.1016/j.alcohol.2014.07.021

Dallmann R, Brown SA, Gachon F. Chronopharmacology: new insights and therapeutic implications. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2014;54:339-61. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135923

Festus ID, Spilberg J, Young ME, Cain S, Khoshnevis S, Smolensky MH, et al. Pioneering new frontiers in circadian medicine chronotherapies for cardiovascular health. Trends in Endocrinology and Metabolism: TEM 2024;35:607-23. doi: 10.1016/j.tem.2024.02.011

Andrade RJ, Chalasani N, Björnsson ES, Suzuki A, Kullak-Ublick GA, Watkins PB, et al. Drug-induced liver injury. Nature Reviews Disease Primers 2019;5:58. doi: 10.1038/s41572-019-0105-0

Meng X-M, Ma X-X, Tian Y-L, Jiang Q, Wang L-L, Shi R, et al. Metformin improves the glucose and lipid metabolism via influencing the level of serum total bile acids in rats with streptozotocin-induced type 2 diabetes mellitus. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017;21:2232-7. doi: 10.26355/eurrev_201709_15810

Wang F, Zhang L, Wu S, Li W, Sun M, Feng W, et al. Night shift work and abnormal liver function: is non-alcohol fatty liver a necessary mediator? Occupational and Environmental Medicine 2019;76:83-9. doi: 10.1136/oemed-2018-105273

Mohammadi M, Tabari M, Tavakolipor H, Mohammadi S. The effect of Allium saralicum R. M. Fritsch nanocapsules in yogurt on type 2 diabetes in male rats: physicochemical characterization and pharmacodynamics assessment. 3 Biotech 2023;13:222. doi: 10.1007/s13205-023-03589-w

Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical Science 2012;122:253-70. doi: 10.1042/CS20110386

Foretz M, Hébrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. The Journal of Clinical Investigation 2010;120:2355-69. doi: 10.1172/JCI40671

Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metabolism 2014;20:953-66. doi: 10.1016/j.cmet.2014.09.018

دانلود

چاپ شده

2025-12-30

شماره

نوع مقاله

مقاله پژوهشي